博彩公司排名 陈小舒教授团队、杨建荣教授团队在单核苷酸突变遗传效应的研究中取得新进展，研究结果Expression level is a major modifier of the fitness landscape of a protein coding gene以研究长文（Article）形式在Nature子刊，进化生物学国际顶级杂志Nature Ecology & Evolution（JCR一区）在线发表。

精准医学和生物学研究试图回答的最基本科学问题是，解析基因突变和表型效应之间的对应关系。但是，基因组数据中却经常出现一种令人困惑的现象，即拥有相同突变的个体却展现出不同的表型。典型的例子如携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者中，有约30%的人仍然对相应的靶向药不敏感。现有理论认为，造成上述现象的原因可能是个体基因组内其他遗传因素的上位效应（epistasis）。例如，基因内突变的表型效应会受到该基因表达水平的影响。在同一基因组内不同基因间的比较表明，蛋白编码基因高表达时，其突变更可能带来有害的表型。为了解释这一现象，学界目前已提出多种分子机制假说。其中几种较为流行的机制假说可以被概括为“避免分子随机错误”。这些随机错误包括蛋白质翻译错误、蛋白质折叠错误和蛋白质分子间的相互作用错误等。因为这些错误若发生在高表达基因上，会产生更多错误的蛋白质分子或复合物，因此比发生在低表达时会给细胞带来更大的负担。多项研究通过比较同一基因组中的不同基因，为这些假说提供了间接支持。然而，不同基因间是否可以直接比较尚存疑，因此这些假说目前仍然缺乏直接的实验支持。

为了解决上述问题，陈小舒教授团队与杨建荣教授团队设计了一种新的实验方法来大规模测定蛋白质编码基因的所有单核苷酸突变的表型效应。团队使用该方法测定了绿色荧光蛋白 GFP（一个外源基因）与 URA3（一个在特定条件下必需的内源基因）两个基因内几乎所有突变，在两个活性相差10倍的启动子控制下的表型效应。研究发现（i）基因内至少42%的突变会因表达量改变而呈现不同的表型效应；（ii）与低表达时相比，必需基因高表达时更能容忍突变对基因功能的削弱作用；（iii）由于各种随机分子错误，基因表达升高会增强突变带来的细胞毒性。因此，上述结果直接证实了基因突变的表型效应具有表达依赖性，为理解上位效应的分子机制，和对基因组数据的精准解读提供了新的理论基础。

两种蛋白质基因分别在两种启动子和两种培养环境下的适应度景观

同时，该研究的分析结果表明，几种不同类型的随机分子错误中，蛋白质错误折叠是最有害。从生物医学的角度来看，有害突变（导致适应度显着下降的突变）往往与早发性、严重的遗传疾病有普遍的联系。该研究为随机分子错误（例如蛋白质错误折叠）的有害影响提供了直接的实验证据，强调了随机分子错误导致的细胞毒性是突变表型效应的重要组成部分，并为日后相关生物医学研究或疾病相关突变的预测提供了新的机制基础。

杨建荣教授团队博士研究生吴卓幸和陈小舒教授团队助理研究员蔡秀娟为该论文的第一作者，杨建荣教授和陈小舒教授是论文的共同通讯作者。本研究受到国家自然基金委面上项目，国家重点研发计划，国家传染病防治重大专项等项目的支持。

原文链接：//www.nature.com/articles/s41559-021-01578-x

（稿件来源：陈小舒教授团队、杨建荣教授团队，初审：沈洪燕，审核：周家国，审核发布：张琪）