研究成果
实验室坚持“四个面向”,聚焦服务国家重大传染病防控和生物安全战略需求开展研究,取得了一批重要成果和进展,提升了我国在热带病防治领域的学术
影响力,为新冠疫情防控和重要传染病诊治提供了技术支持。
( 1)应对新冠肺炎疫情,在病毒学、疫苗学及产品研发等基础研究和应用转化上取得重大成果。
研发了可产生高效价中和抗体的新型纳米颗粒疫苗,已申报临床批件;解析了新冠病毒的传播动力学特征,开展了多项干预措施效果的评价研究,为国家有
关部门提供了疫情研判及防控等重要咨询建议,发表了一批高水平论文,申请相关发明专利。实验室成果转化基地-中山大学达安基因股份有限公司成功研发检测试剂盒,是国内外主要供货企业,并承担了大量的核酸检测任务。
( 2)实现了伊蚊防控技术的重大突破,为阻断蚊媒传染病传播提供了原创性解决方案。
建立了基于沃尔巴克氏共生菌的白纹伊蚊种群压制技术体系和现场应用标准,解决了“绝育”雄蚊工厂规模化生产的核心技术问题,成果发表于Nature,并获得了农业部“农药田间实验证书”。该技术体系获WHO和IAEA推荐全球应用,体现我国在全球虫媒防治领域的领先地位。
( 3)深化了对寄生虫-宿主相互适应关系的认识,为重要寄生虫病防治提供了技术支撑。
解析了广州管圆线虫全基因组和转录组图谱,揭示了其寄生适应性的重要分子基础;发现了大鼠和东方田鼠抗血吸虫病的关键机制,明确了寄生虫外泌体的
免疫调节作用,为寄生虫病药物研发提供了新的筛选靶点;针对华支睾吸虫病的鱼用疫苗已进入田间实验阶段,成果获得国家科技进步二等奖,建立了多个寄生虫病综合防治国家级和省级示范区。
( 4)深化了对HIV、寨卡病毒等重要病毒致病机制的认识,为临床防治提供了新的干预靶点。
阐明了HIV-1潜伏感染的新机制,描绘了流感病毒感染的免疫全景以及T细胞发育免疫机制;系统研究了ZIKV感染导致小头畸形新的分子机制,明确了病毒激
活宿主炎症小体导致脑部严重炎症病理改变的关键分子机理。
( 5)解析临床“ 最后一线” 抗菌药物多粘菌素耐药机制MCR-1,为控制抗生素耐药传播提供重要参考。
系列研究揭示耐药质粒携带的MCR-1基因导致了细菌对多粘菌素耐药,并首次报道了MCR-1的暴发,阐明其可能源于动物,并找到其在人和动物之间传播的
直接证据。 这一发现有效推动国家颁布禁用多粘菌素作为动物饲料添加剂的政策,有效降低了MCR-1在整个生态链的播散。
代表性成果1:新型冠状病毒致病机理及防治技术
新型冠状病毒疫情突发后,本重点实验室迅速布局科研团队全力投入应急科技攻关。在国家科技部、国家自然科学基金委新冠病毒专项项目等支持下,在 BSL-3实验室平台支撑下,团队在新型冠状病毒致病机理和防治技术研究方面取得了重要成果。
张辉团队研发了基于 SARS-CoV-2 RBD 和 HR 的新型纳米颗粒疫苗,疫苗免疫后的小鼠以及恒河猴均可以产生高效价的新冠病毒中和抗体,诱导机体产生的抗体滴度位居世界前列( Immunity.2020),并申请了国际和国家专利, 目前正在申报临床批件。研究进展受到国家相关部门的高度重视。
舒跃龙教授、杜向军教授团队通过传播动力学研究,证明国家采用综合防控措施的有效性( Clin Infect Dis.2020)。并发现了非药物干预措施在新冠疫情控制中的有效性( Emerg Microbes Infect.2020、 J Infect.2020) 。
钱军教授作为国务院新冠病毒传播途径专班专家组成员,协助专班在病毒传播途径、疫情趋势分析、防控策略建议等方面提供了重要建议,为科学疫情防控
建言献策。
本实验室科研成果转化的重要基地——中山大学达安基因股份有限公司研制的《新型冠状病毒核酸检测试剂盒(荧光 PCR 法)》,将检测时间缩短至半小时,成为首批全国发布研制针对性检测试剂盒的两个厂家之一,同时获得欧盟 CE 认证,进入世卫组织推荐名录;截止 2020 年底该试剂盒国内发货量达 1.16 亿人份, 供货 140 多个国家,成为新冠核酸检测的国内主要生产基地和全球最大供货企业之一。
代表性成果2:重要传病媒介伊蚊新型防控技术
登革热、寨卡热、西尼罗脑炎等由伊蚊传播,是严重危害人类健康的传染病,通过对媒介伊蚊的防控是最有效的对策。
奚志勇/郑小英团队建立了稳定携带 3 种 Wolbachia 菌型的白纹伊蚊胞质不相融( HC)蚊株,证实 HC 雄蚊与野生雌蚊交配后,雌蚊产的卵完全不孵化;解决了雌雄高效分离及不育雄蚊规模化生产的关键技术瓶颈问题,建立了世界上生产不育雄蚊产能最大的蚊子工厂及工艺标准;通过模拟半现场,持续释放经低剂量辐射的 HC 雄蚊和混入 2%的经辐射 HC 雌蚊( SIT-IIT 结合技术),证实可以在半现场条件下清除野生伊蚊种群;通过现场实验,进一步证实经过 2-3 年持续释放辐射的 HC 雄蚊,在两个试验现场基本清除了白纹伊蚊种群。本研究为在一个区域内根除特定传病蚊虫,实现控制虫媒疾病传播的目标提供了科学依据。
研究成果于 2019 年 7 月在《Nature》杂志发表,这是蚊媒生物防治领域的一次重大技术突破,受到全球关注,被 WHO 推荐;国际原子能机构(IAEA)还批准在中山大学成立“ 国际原子能机构核技术(昆虫不育)协作中心” ,为发展中国家控制蚊媒传染病提供有效的解决方案。该技术已获得了国家“ 农药田间使用证书” ,并被国家国防科工局列入重点支持的对外援助技术。受 IAEA 委托,实验室特别主办三次国际学术会议,推广该技术在全球的应用;张东京博士作为受 IAEA邀请专家,分别到南非、墨西哥,开展昆虫不育技术培训并指导当地“ 蚊子工厂”的建设。
代表性成果3:重要寄生虫致病机制及传播阻断技术
血吸虫、华支睾吸虫和广州管圆线虫是严重危害人类健康的重要热带病原体,深入揭示寄生虫致病机制和成功研发传播阻断疫苗是健康中国战略的需要。
吴忠道团队聚焦“寄生虫与宿主互作的分子基础及其调节机制”这一科学问题,证实一氧化氮诱导的寄生虫线粒体损伤和中性粒细胞黏附反应是大鼠和东方
田鼠抗血吸虫感染的关键机制; 成功完成了广州管圆线虫( AC)全基因组和转录组图谱的绘制,发现了 AC 基因组中超氧化物歧化酶基因的明显扩张、大鼠和小鼠脑组织中 CCL8 和 Chi3l3 等应激分子的差异表达,解释了 AC 对宿主寄生适应性差异的分子基础,揭示寄生虫外泌体在寄生虫感染致病中的调节作用,为寄生虫病药物研发提供了新的筛选靶点,并为利用免疫负调分子研发免疫抑制药物提供了新策略。
余新炳团队聚焦 “ 防治关口前移” 对策,开展华支睾吸虫病传播阻断疫苗的关键技术研究。通过华支睾吸虫全基因组和转录组序列分析,分离鉴定到了在中
间宿主鱼体内形成“ 囊蚴(感染阶段) ” 的关键虫源性分子,采用枯草芽胞杆菌作为载体,建立了肝吸虫鱼用疫苗的研发体系,并进入了田间实验阶段,为有效降低肝吸虫病的危害提供了技术支撑。
相关论文在 Proc Natl Acad Sci USA.2017、 PLoS Negl Trop Dis. 2018, 2020、J Extracell Vesicles.2020 和 Theranostics. 2017 等高水平期刊上发表, 3 个
发明专利获得授权。研究成果“ 疟疾、血吸虫病等重大寄生虫病防治关键技术的建立及其应用” 获得国家科技进步二等奖, “ 华支睾吸虫病防治关键技术的建立及其应用” 获得广东省科技进步二等奖。
代表性成果4:重要病毒致病机制及防治技术
病毒感染严重危害人类健康,阐明重要病毒致病机制及开发新型防治技术一直是本实验室的重要学术方向。
艾滋病由 HIV 感染引起,是一种在全球范围造成广泛危害的重大传染病,我国近年来 HIV 感染者人数呈较快趋势增长,形势不容乐观。邓凯团队长期致力于
HIV 潜伏感染机制的研究,发现了一类表达 CD161 表面分子的 CD4+ T 细胞亚群在HIV 潜伏储存库的克隆增殖中扮演重要角色,是维持 HIV 长期慢性感染的关键机制( mBio.2019)。张辉团队解析了宿主蛋白 TRIM28 利用 SUMO4 蛋白及 USP49 通过影响病毒的超级突变,从而影响 HIV 潜伏感染的机制( Elife.2019 Jan,2019 Aug)。张辉及邓凯团队描绘了小鼠模型中流感病毒感染的免疫全景以及关联的 T 细胞发育免疫机制( PLoS Pathog.2020) 。
寨卡病毒( ZIKV)感染可以导致新生儿小头畸形,但其致病分子机制并不完全清楚。黎孟枫团队系统地研究了 ZIKV 感染导致小头畸形新的分子机制,发现寨卡病毒通过激活 NLRP3-Caspase-1-GSDMD 信号通路诱导神经细胞焦亡( Proc Natl Acad Sci USA.2020);并通过建立病毒感染动物模型,发现了寨卡病毒激活宿主炎症小体通路而产生大量炎性因子 IL-1β等,是导致脑部严重炎症病理改变的关键分子机理( J Infect Dis.2018) 。
刘迎芳团队致力于病毒感染与炎症研究,发现干扰素诱导蛋白 NMI 及其同样蛋白 IFP35 可以作为人体内一类新的损伤相关模式分子( DAMP),并研究了其放大炎症反应的分子机制( Nat Commun.2017)。杨克礼团队阐明了棕榈硫酯酶 PPT1通过控制溶酶体 pH 值来平衡树突状细胞对病毒的抵抗能力和 T 细胞的交叉激活功能( J Exp Med.2019)。
代表性成果5:新发、突发传染病监测体系与生物安全技术
本实验室与香港大学联合共建的“中山大学-香港大学(粤港)传染病监测联合实验室” 建立了分子流行病学、临床和实验室相结合的传染病主动监测新模式,
取得了一系列创新性科研成果:( 1)开展热带虫媒病毒病分子流行病学研究,以增强对华南地区突发新发传染病病原体的早期识别鉴定能力,为主动预防响应提供科学依据。( 2)阐明发热呼吸道症候群病原本底构成特征和流行变迁规律,为传染病防控策略和措施的制定提供科学依据。( 3)构建新发突发及输入性传染病检测与监测快速反应平台,可开展针对发热呼吸道、发热伴出疹及腹泻症候群病原检测识别种类近 80 种病原体的核酸组合筛查,牵头出版《发热伴出疹症候群监测与检测技术》。研发成果依托中山大学达安基因有限公司研发平台快速实现产品产业化,可在疫情突发后一周内研制出病原体诊断试剂盒,并已历经多次重大疫情监测实战考验,为传染病疫情预警、处置突发传染病疫情提供科学支撑。在 JVirol.、 J Infect.、 Emerg Microbes Infect.、 PLoS Negl Trop Dis.等发表论文 20 余篇,申请专利 10 余项(授权 6 项)。
田国宝团队与合作团队发现首个质粒介导“最后一线”药物多粘菌素耐药基因 MCR-1。并针对 MCR-1 还展开了深入研究:首次发现并报道了 MCR-1 的暴发,阐明 MCR-1 可能源于动物,并找到 MCR-1 在人和动物之间传播的直接证据,推动国家颁布禁用多粘菌素作为动物饲料添加剂的禁令,进而有效降低了 MCR-1 在整个生态链的播散。相关研究成果在 Lancet Infect Dis. 等发表 SCI 论文近 20 篇。