脑卒中（Stroke）是目前世界范围内导致残疾的首要原因，也是致死的第二大原因，给家庭和社会造成巨大负担。肥胖是增加卒中发病率的重要危险因素。然而，与正常体重/偏瘦人群相比，超重/肥胖的卒中患者往往预后更好，死亡率更低。这一看似矛盾的现象被称为“肥胖悖论”。有研究认为肥胖人群本身具有更为丰富的能量储备，能够抵抗脑卒中后过强的分解代谢过程，可能提高对疾病的耐受程度。在脑卒中病程中，激活的下丘脑-垂体-肾上腺轴及交感神经系统可通过调控糖原分解、脂肪酸氧化等多种途径，促进分解代谢，以应对突如其来的应激反应。作为高度活跃的代谢器官，脂肪组织在卒中后动员明显增强，甘油三酯水解后生成大量游离脂肪酸，并在进入肝脏后合成酮体以快速供能。作为机体内最主要的酮体类型——β羟丁酸（BHB）不仅是大脑理想的替代能量底物，更是关键的信号转导、表观遗传修饰分子，具有抗氧化、抗炎等多种生物学效应。那么，卒中早期的肝脏生酮是否与脑卒中的转归相关？

       2024年4月26日，中山大学干细胞与组织工程教育部重点实验室项鹏团队联合黄一浓团队，在Advanced Science在线发表了题为“Adaptive metabolic responses facilitate blood-brain barrier repair in ischemic stroke via BHB-mediated epigenetic modification of ZO-1 expression”的研究论文。该研究首次提出脑卒中早期的脂解生酮代谢通过组蛋白β羟丁酰化上调紧密连接蛋白ZO-1的表达，保护血脑屏障的新机制。

       研究人员首先构建了大脑中动脉闭塞模型（MCAO）的小鼠模型，发现MCAO小鼠的白色脂肪组织发生了明显的脂解和棕化，并伴随呼吸商下降，提示卒中后小鼠更倾向于使用脂肪酸作为代谢底物。通过非靶向脂质组学和ELISA分析卒中后外周血中脂质谱的变化情况，研究人员发现甘油三酯和游离脂肪酸水平显著下降，下游代谢物BHB水平明显增高。外源性补充BHB可显著降低MCAO小鼠的死亡率、改善神经功能评分和血脑屏障完整性；应用脂肪酸氧化抑制剂（Etomoxir）或AAV特异性敲除肝脏中生酮关键酶HMGCS2的表达，抑制了卒中后脂肪酸的氧化生酮过程，导致外周血中BHB水平明显下降，血脑屏障损伤加剧、小鼠死亡率增高提示脑卒中后脂肪组织的动员促进了BHB的大量合成，从而起到了对血脑屏障的保护作用，并进一步改善了疾病预后。

       那么，BHB是如何保护血脑屏障的？利用单细胞测序数据，研究团队发现大脑内皮细胞特异性表达可转运BHB的单羧酸转运蛋白1（MCT1）；而使用MCT1抑制剂（AZD3965）阻断内皮细胞对BHB的摄取加剧了卒中后血脑屏障的结构和功能的紊乱，证实内皮细胞是BHB的重要靶细胞。在分子机制层面，通过筛选检测多个表观遗传修饰位点及ChIP实验，发现BHB可通过上调组蛋白H3K9的羟丁酰化，促进紧密连接蛋白ZO-1的表达，从而保护了糖氧剥夺条件下内皮细胞的屏障功能。

       综上所述，该研究阐明了BHB是介导脂肪发挥脑卒中后早期神经保护的关键代谢分子，通过羟丁酰化上调ZO-1维持血脑屏障稳态及功能，显著改善了疾病预后，提供了靶向代谢通路治疗脑卒中的新思路。

       我重点实验室项鹏教授和黄一浓助理研究员为共同通讯作者，团队成员李睿捷博士研究生（八年制）和刘益麟博士研究生为文章的并列第一作者。中山大学附属第一医院廖新学、李延兵教授、中山大学附属第三医院陆正齐教授也对此研究作出了重要贡献。

       原文链接：//onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202400426