王继厂教授团队揭示内源性逆转录病毒调控人类胎盘发育与疾病的新机制
包括人类在内的哺乳动物基因组中存在数以十万计的、被称为“内源性逆转录病毒”的元件，这些元件被认为起源于自然界中的逆转录病毒对远古生命的生殖细胞的感染。在漫长的物种进化过程中，内源性逆转录病毒对哺乳动物基因组的演化和新表型的产生具有怎样的作用，一直是一个引人入胜的重要科学问题。一个典型的例子是，支持哺乳动物胚胎发育的重要器官——胎盘——的形成即与内源性逆转录病毒有关，后者可通过编码类病毒蛋白或提供组织特异性转录调控元件（如增强子、启动子等），促进胎盘发育，然而人们对这些“古病毒遗迹”如何调控这一过程还知之甚少。
2024年3月14日，我重点实验室王继厂教授团队在PNAS杂志发表题为Endogenous retrovirus HERVH-derived lncRNA UCA1 controls human trophoblast development的研究论文，对上述问题进行了初步回答，揭示了灵长类特有的内源性逆转录病毒-H（HERVH）调控人类胎盘发育的新模式。
王继厂教授团队及其他研究人员的先前工作揭示，HERVH作为古病毒的“明星”分子，在促进人类囊胚中的上胚层细胞发育、生殖细胞特化以及维持干细胞多能性等方面扮演重要角色，而对其是否及如何调控其他发育事件仍有待探索。本研究试图探索HERVH在胎盘滋养层谱系发育过程中的功能。为此，研究团队首先通过系统分析胚胎与胎盘谱系染色质可及性、组蛋白修饰以及转录组等多组学数据，解析了不同HERVH 亚家族在胎盘滋养层谱系发育过程中的表达模式。有趣的是，与HERVH其他亚家族在内细胞团中染色质显著开放不同，LTR7C/HERVH 亚家族在胎盘滋养层谱系中染色质相对开放并表现出转录激活。一方面，LTR7C序列富含滋养层谱系特征性转录因子的结合基序，推测其可能以提供组织特异性转录调控元件的方式促进胎盘相关基因的转录；另一方面，为探究HERVH是否通过其他途径来调控胎盘发育，研究团队系统分析了HERVH衍生的lncRNA的转录模式，发现LTR7C/HERVH来源的灵长类特异性lncRNA UCA1（Urothelial Cancer Associated 1）在胎盘滋养层谱系特化过程中表达最为显著。为探究UCA1的生物学功能，研究人员利用人类滋养层干细胞（hTSC），对其进行过表达及功能缺失实验，揭示UCA1可促进 hTSC的自我更新，而其异常激活可触发I型干扰素信号途径，进而抑制合胞体滋养层细胞的形成。重要的是，研究团队在早发型子痫前期患者的胎盘样本中检测到 UCA1 表达上调，并且发现过表达UCA1的滋养层细胞具有与子痫前期胎盘相似的分子特征，提示UCA1 的高表达可作为该疾病诊断的潜在生物标志物。
综上，本研究丰富了HERVH 调控早期胚胎发育的多重角色，揭示了内源性逆转录病毒促进胎盘滋养层谱系发育的新机制，并为研究胎盘发育性疾病的提供了新视角和思路。
博士毕业生孔旭辉、在读博士生陈漫琪和中山大学孙逸仙纪念医院李瑞岐博士为该论文共同第一作者，王继厂教授、团队博士后屈雨亮博士和广州市妇女儿童医疗中心孙传波博士为论文共同通讯作者。