2022年7月7日，重点实验室赵萌教授团队在Cell Stem Cell杂志上发表题为“Amino acid catabolism regulates hematopoietic stem cell proteostasis via a GCN2-eIF2a axis”文章。研究团队解析了造血干细胞中能量代谢和蛋白质稳态调控之间的相互关系，并发现了一种调控蛋白质稳态促进造血干细胞长期干性维持的代谢干预策略。

造血干细胞是体内造血系统维持的关键，且造血干细胞移植在血液系统疾病治疗中广泛应用，然而造血干细胞在活化状态下需要进行细胞周期、能量代谢、蛋白质合成等一系列的改变，而能量代谢和蛋白稳态的失衡则会导致造血干细胞长期造血能力的丢失。因此，解析造血干细胞在静息态和活化态之间相互转化过程中能量代谢和蛋白质合成调控的分子机制，是实现造血干细胞在活化增殖过程中依然维持长期造血能力的关键。

赵萌教授团队研究发现，相对于分化的血液细胞和造血祖细胞，造血干细胞内的氨基酸含量较低，这是其维持低蛋白质翻译水平的主要原因。进一步通过稳定同位素标记的代谢流实验，发现其氨基酸摄取能力反而较强。并且由于造血干细胞的葡萄糖摄取能力很低，因此氨基酸代谢维持了造血干细胞的低氧化磷酸化的能量状态。

研究团队进一步发现，静息状态下，造血干细胞通过氨基酸代谢维持着低氧化磷酸化的能量状态。活化状态下，由于体内骨髓微环境和体外培养基中有大量的氨基酸供给，造血干细胞摄取氨基酸的能力加强，细胞内的氨基酸含量迅速积累。从而提高造血干细胞内蛋白质翻译，通过增加葡萄糖摄取和线粒体氧化磷酸化的代谢方式产生大量ATP，促进细胞增殖。同时，GCN2-eIF2α通路维持着造血干细胞蛋白质稳态。GCN2识别未结合氨基酸的tRNA，通过磷酸化eIF2α抑制蛋白质翻译。缺失GCN2的造血干细胞，在活化时蛋白质翻译显著加速，蛋白质稳态失衡，长期造血能力受损。通过代谢物筛选方式，发现NAD⁺前体烟酰胺核糖（Nicotinamide Ribose，NR）可通过增强氨基酸分解代谢的方式，增强造血干细胞在活化态下的蛋白质稳态维持能力。利用GCN2敲除小鼠证实，长期NR处理是通过激活GCN2调控蛋白质稳态的方式促进了造血干细胞在活化状态下长期造血能力的维持。同时还发现GCN2可以调控造血干细胞的能量代谢。

综上，该研究首次在造血干细胞中揭示了能量代谢和蛋白质稳态维持之间关联和分子机制，并发现代谢物烟酰胺核糖可以调控氨基酸分解代谢促进造血干细胞的蛋白质稳态维持保护长期造血能力，对于促进造血干细胞的体外扩增和增强移植后造血干细胞的造血重建能力有重要临床意义。

重点实验室赵萌教授为本文的通讯作者。李昌正博士、吴炳火博士和李奕珊博士研究生为本文的共同第一作者。

图 造血干细胞在静息状态和活化状态能量代谢示意图

原文链接：//doi.org/10.1016/j.stem.2022.06.004